Blood:原发性血小板增多症的MPL变异揭示了一条依赖于W491的共有激活通路

2021-11-29 10:21 来源:菏泽男科医院

中心点:H499C和H499Y官能状通过一个新发L498W和当代S505N官能状大幅提高TpoR的转录。艾曲波帕和L498W、S505N和W515K官能状转录TpoR依赖W491,W491显然在蛋白质表面被转录。摘要:UTF-人白细胞人工合成受体(TpoR)的基因(MPL)官能状导致散发官能和三兄弟官能原发官能白细胞剧增症(ET)。同类型,科学研究部门发现了两位携带MPL cis双官能状的ET患者,即L498W-H499C和H499Y-S505N。通过生命体和信号统计分析以及部分饱和诱变,科学研究部门发现L498W是一个转录官能状,并被H499C大幅提高,而H499C/Y会大幅提高当代S505N官能状的活官能。L498W和H499C可以转录TpoR截短官能状体,该官能状体依赖胞外亚基,预设这些官能状主导作用于跨膜(TM)-胞质亚基。能用蛋白质互补实验,科学研究部门发现L498W和H499C对TpoR的聚合不具备不强的促进主导作用。色氨酸替代转录是第498位的正确地特异官能。通过结构诱变高效率,科学研究部门发现上游W491是L498W或S505N、W515K等当代转录官能状以及艾曲波帕转录所需的关键羧基。结构样本表明,TpoR的一个共同的聚合和转录间接地是通过其TM亚基主导作用的,该间接地由小分子抑制艾曲波帕和依赖于W491的当代和新型TpoR转录官能状所构建。W491是一种潜在胞外羧基,或可成为化疗干预的靶点。原始应是:Gabriel Levy, et al.MPL Mutations in Essential Thrombocythemia Uncover A Common Path of Activation with Eltrombopag Dependent on W491.Blood. January 24, 2020.本文系雷纳医学(MedSci)原创编译,转载需许可证!
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